選型鹽野義制藥的田中先生說“金屬污染物改革對產品化的品質、安全性、規(guī)?；a產生了很大的影響"。近年來，許多藥物候選化合物顯示出難溶性的特質，其有效的解決方法是通過珠磨機將藥物納米化。藥物納米化可以有效改善藥物生物利用度，藥物納米化已經在基礎研究和商用生產中得到應用。這里的問題是，傳統(tǒng)的珠磨機在結構上不可避免地會產生鋯等金屬的磨損，從而污染到產品。能解決這個問題的研究報告很少。于是，鹽野義制藥開始著手與廣島金屬公司共同研究和開發(fā)用于解決難溶性藥物在研磨時引入污染物這一問題的新型珠磨機。

一、 闡明各種參數(shù)的影響，探索優(yōu)化條件

納米制劑制造的要求事項設置了以下5點：

1.    粉碎后粒子粒徑 :＜200 nm

2.    處理速度:幾十分鐘~幾個小時

3.    金屬污染的極小化（金屬污染物含量控制）：處理過程中料液：＜1 mg/L，原料藥：＜10 μg/g

4.    不引起變質的處理溫度：＜ 30℃（優(yōu)選＜10℃）

5.    易于清洗：機器拆洗容易

珠磨機通過攪拌使磨珠與目標粒子在料液內碰撞而粉碎、分散。我們的目的是抑制在此過程中因磨珠碰撞而產生的污染。納米制劑制造注意事項的①、②、③與磨珠粒徑和圓周速度（轉速）有關，為了達到事項②對處理速度的要求，選擇“高速運轉/小、中粒徑珠子"是合適的。為了達到事項③對污染物的控制，需要選擇“低速運轉/小粒徑珠子"。我們探索能在不降低效率的情況下減傷磨珠污染的技術解決方案。

二、為了達成要求事項的技術性討論

磨珠粒徑： 當磨珠粒徑變小時，與粒子接觸的頻率會增加，處理速度能更快；磨珠粒徑變大，沖擊力會增強，引入污染物的概率會更大。因為這樣的關系，所以選取具有短時間處理能力、污染物引入少的最佳磨珠粒徑。

圓周速度（轉速）： 圓周速率（轉速）越高，磨珠間接觸的頻率和沖擊力會上升，一方面污染量隨著轉速的升高而急劇增加，以一定速度急劇增加，另一方面，處理速度與圓周速率呈正比例關系。我們需要在污染量較少的情況選擇最快的處理速度。 藥物濃度 從粒徑變化、污染量確認的觀點出發(fā)，在5～50w/w%的范圍內進行了變更實驗。

裝置結構：考慮了在珠磨機中抑制沖擊力的低速運轉時的磨珠行為。研究的結果是，在臥式結構中，磨珠無法貫穿整個研磨腔體，可能會排除未經處理的漿料，從而降低處理效率。在立式結構中，通過采用重力下降的方式，漿料可以可靠地通過磨珠聚集到磨機底部，不會出現(xiàn)漿料無法排出的情況。因此，珠磨機結構上選擇了能使料液從上往下流轉的狹縫型立式珠磨機。

機械密封：所謂機械密封，是指在機體上一種防止料液泄露或從外部引入污染物的軸封裝置。通過密封液最小化內外壓，抑制滑動部分微米級間隙的泄漏。但是，這種設計存在著密封件自身損壞、引入污染物、清潔靈活性差等問題。為此，開發(fā)了無需密封液的密封結構，降低了從密封部分帶來污染的風險和提高清潔效率。

其他：通過各種比較，選擇了韌性高、污染性小的氧化鋯材質磨珠。在攪拌轉子設計上，比較鞘式和盤式，最后選擇了能夠在系統(tǒng)內均勻攪拌，且能夠在短時間內進行粉碎、分散處理的鞘形。低速運轉時處理效率是常規(guī)的1.8倍。

在上述條件的基礎上，將難溶解性的苯妥英作為模型藥物，展示了優(yōu)化處理條件的案例。

使用多種藥物濃度的料液進行粉碎后，主藥濃度在40w /w%之前，金屬污染量基本沒有受到影響。當濃度高于該濃度時，料液的粘度顯著增加，粉碎效率降低，污染量也增大。與傳統(tǒng)的5 w/w%處理相比，40 w/w%處理的污染量提高了1/8，生產效率提高了8倍。另外，研究了無密封液的影響，沒有發(fā)現(xiàn)對苯妥因粒子粒徑變化和粉碎效率的影響。密封材料鎢、鎳的污染量為零，避免了污染風險。    

圖1總結了通過3年的共同研究降低污染量的成果。通過逐一解析各種參數(shù)對比珠磨機產生污染的影響并進行優(yōu)化，將料液污染量降低到0.73 mg/ L。此外，圖2總結了原料藥的處理時間和每克原料藥的接觸時間。處理速度按濃度換算提高了1.6倍，污染量也成功地大幅降低為1.6 μg/g目標值，約為現(xiàn)有技術的1/30。

抑制污染量和高效化的重要參數(shù)有磨珠直徑和圓周速率（轉速）。粉碎效率和污染量兩者需要權衡。對填充率和藥物濃度也進行了研究，發(fā)現(xiàn)影響很小。由此，得出結論，最佳條件為珠徑：0.5 mm以下的小粒徑到中等粒徑，周速：6 m/s以下的低速到中速，濃度為40 w/w%。

另外，處了把苯妥因作為模型藥物進行了檢驗，其他的難溶解性藥物在相同條件下也實施了粉碎的結果，粉碎可以達到200nm。特別是，對低熔點的藥物，也可以適用，如以前的技術難以粉碎的非諾貝特，顯示了本技術的進一步適用性。

三、一體式無密封珠磨機《APEX磨機F&M系列》

通過本共同研究開發(fā)的是一體式無密封珠磨“APEX磨F&M系列"。通過無密封，實現(xiàn)了來自機械密封的金屬污染為零、密封液的混入為零、省略了由于機械密封的損傷而定期整備、裝置的緊湊化，組裝和分解容易，可實現(xiàn)浸泡放置清洗。此外，電動機直接連接旋轉軸，取消了V帶，防止了V帶產生磨損粉末。以前，機械密封所承擔的防珠漏是通過使用下降流和在磨機上部安裝泵送環(huán)來解決的。從150 mL的實驗機到2 L的生產機。